补充资料：青霉素

    　　沿革 　1928年，英国细菌学家A.弗莱明在实验室发现了青霉素及其抑菌作用，1938～1941年H.W.F.弗洛里和E.B.钱恩经分离制得青霉素，并发现它对许多严重的全身性细菌感染有良好治疗效果，是一个高效低毒抗生素。青霉素的出现，在医学上开创了抗生素药物治疗的历史，对治疗人畜炎症起到十分重要的作用。青霉素生产初期，在克氏培养瓶中进行表面培养，浓度仅能达到每毫升8～12单位。这样，几百个瓶子生产的量,只够一个病人使用。直到1943年，才试验成功在发酵罐里，采用通气搅拌的深层培养法生产青霉素。
　　
　　目前，生产青霉素的发酵罐体积已扩大到百吨以上，发酵液浓度已达每毫升 60000单位左右。但随着青霉素的大量使用,细菌对青霉素产生的耐药现象日趋严重,尤其是金黄色葡萄球菌耐药菌株的蔓延已成临床上一个严重问题。其次，青霉素还存在抗菌谱不够广，易引起过敏反应等问题,因而其应用受到限制。1959年,美国J.C.希亨和K.R.亨利－朗根从青霉素发酵液中分离出青霉素母核6APA并成功地合成了第一个半合成青霉素──苯氧乙基青霉素。从此开始了对青霉素结构改造的研究，用微生物合成与化学合成相结合的方法，生产很多各具特点的新型半合成青霉素，使青霉素类得到更广泛的应用。
　　
　　生产方法 　天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。
　　
　　天然青霉素 　青霉素 G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵：将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养 7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27℃下培养24～28h,然后将种子培养液接种到发酵罐（见彩图）已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气,搅拌，在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH2～2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液（见彩图），转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素 G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。
　　
　　半合成青霉素 　以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。
　　
　　6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或 V而得到。酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素 G用化学法来裂解制得，但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。
　　
　　应用 　由于青霉素对溶血性链球菌、肺炎双球菌、葡萄球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、破伤风杆菌和白喉杆菌等均有作用，常用于由上述细菌感染的蜂窝组织炎、肺炎、脑膜炎和脓肿等疾病的治疗。最近，半合成青霉素的品种发展很快，扩大了抗菌谱，对革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌等也都有良好的抑制作用。
　　

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