补充资料：红细胞增多症

    　　外周血液中单位体积的血红蛋白浓度、红细胞计数和红细胞压积明显高出正常范围的统称。是一组综合征，当外周血成熟红细胞增多时，红细胞容量绝对增加。但由于红细胞容量测定比较复杂,不能成为常规检查,一般以血红蛋白浓度测定和红细胞计数来初步证实，因此红细胞增多症除了绝对性增加外，还包括由于血浆量减少而导致的红细胞相对性增多。在平原地区（正常值因海拔高度不同而有差异），凡血红蛋白浓度多次≥175g/L(男性)，≥160g/L（女性）；红细胞计数≥6×10¹²/L和(或)红细胞压积≥54％(男性)，≥50％(女性)即为红细胞增多。红细胞绝对性增多引起的临床表现主要与高血容量和血凝粘滞度增加有关，当血红蛋白浓度＞180g/L以上时血液粘滞度增加，尤其在血流缓慢的微循环系统，因影响血氧运输而造成组织缺氧、血管扩张并引起一系列症状,如头痛、头晕、手足麻木、食欲不振、出血、颜面和皮肤粘膜呈红紫色等，这些症状可因静脉放血而减轻或消失。根据红细胞容量和血浆容量测定，红细胞增多症分为相对性和绝对性两大类。据病因绝对性红细胞增多病又分为继发性和原发性。原发性者病因尚不清，可能是骨髓自身大量增殖所致；继发性者根据红细胞生成素的增加方式又分为红细胞生成素代偿性增加和非代偿性增加两类，前者由于组织缺氧而刺激红细胞生成素的分泌增多，结果促使红细胞生成素增加；后者红细胞生成素增多并非由于代偿。另有学者将绝对性红细胞增多分为组织缺氧性和自主性两大类，如前述的原发性以及红细胞生成素非代偿性增加者均为后一类。
　　
　　相对性红细胞增多 　由于血浆容量减少引起相对性红细胞增多。虽然血红蛋白浓度测定、红细胞计数及红细胞压积均增加,但经⁵¹Cr标记红细胞及¹²⁵I标记白蛋白测定，红细胞总容量是正常的，仅血浆容量减少。可分两类：
　　
　　暂时性红细胞增多 　因烧伤、大量出汗、呕吐、严重腹泻、休克等原因造成血液浓缩；常用利尿剂引起脱水而暂时性血浆容量减少等。从病史和查体可了解，此情况一般是短期的，红细胞增多可被纠正。
　　
　　慢性相对性红细胞增多 　又称假性红细胞增多、应激性红细胞增多、良性红细胞增多，或盖斯伯克氏综合征。有关血浆容量相对减少的原因尚不明，可能与情绪激动、饮酒、吸烟、高血压等有关。患者多为男性、较肥胖、神经类型为紧张型，常有高血压和吸烟史，多无脾肿大；白细胞计数及血小板均正常；易并发血栓形成。一般对症治疗如治疗高血压、降低血脂或戒烟等均有效，预后较好。对红细胞容量正常或处于正常高限的红细胞增多症患者，可暂时对症治疗，密切观察，不必急于静脉放血、化疗或³²P治疗。
　　
　　继发性红细胞增多症 　由于某些疾病或病理状态促使红细胞生成增加，造成红细胞容量绝对增高。分为两类：
　　
　　继发于组织缺氧 　由于组织缺氧，代偿性红细胞生成素增加，导致红细胞生成增多。此类型除红细胞容量绝对值增高外，血和尿中的红细胞生成素测定也增高。下述第1～4类型尚有动脉血氧饱和度降低。
　　
　　① 高原性红细胞增多症，发病原理尚不清，主要因高原地区大气压力减低，氧分压降低之故。患病数与海拔高度有关,海拔3000m以上地区患病数增多，而海拔4000m以上患病数可增加1倍以上。最好的治疗方法是移居到平原地区，数月后红细胞数可恢复到正常水平。
　　
　　② 慢性肺脏疾病引起的红细胞增多症，长期患有慢性阻塞性肺疾患、肺弥漫性纤维化、脊柱严重后突畸形影响心肺功能、多发性肺栓塞等，由于循环血液通过肺时氧合不足，部分患者可继发红细胞增多。此外阿耶萨氏综合征也是引起红细胞增多的原因之一，其临床特点是慢性进行性支气管哮喘或支气管炎，呈慢性呼吸困难及紫绀状态，伴右心室肥厚和扩张，可发展为充血性心力衰竭，主要病理改变是肺动脉及其分支硬化，有些是由于肺动脉先天性狭窄或发育不全。
　　
　　③ 心血管疾病引起的红细胞增多症，先天性心脏病中最常引起红细胞明显增多者为法洛氏四联征、伴有房或室间隔缺损、卵圆孔未闭或动脉导管开放的肺动脉狭窄。由于血液循环发生分流，使动脉血氧饱和度降低，促使红细胞生成素增加，在获得性心脏病如慢性肺源性心脏病等也可并发红细胞增多，但程度较轻，与代偿功能失调的程度有关。
　　
　　④ 肺换气不良综合征，红细胞增多有时可发生在某些既无慢性肺部疾病又无心脏血管短路的患者，表现为肺泡通气不良。匹克威克氏综合征即属此类，其临床特点为肥胖，嗜睡，紫绀，高碳酸血症，可发展为周期性呼吸，最后导致右心室衰竭。部分患者其原发缺陷是呼吸中枢敏感性降低，影响呼吸功能，造成肺泡换气不足、低氧血症和高碳酸血症。少数病例当体重减轻后可使肺换气恢复正常。而某些病人其病因不明，可能由于患延髓型脊髓灰质炎、血管血栓形成或曾患大脑炎影响呼吸中枢所致。
　　
　　⑤ 遗传性异常血红蛋白病，某些异常血红蛋白由于对氧的亲和力增高，与氧紧密结合保持氧合血红蛋白状态。使氧不易解离（血氧饱和度正常），造成组织缺氧而引起继发性红细胞增多。
　　
　　⑥ 获得性异常血红蛋白病，大量吸烟者因其血液中碳氧血红蛋白水平显著增加可达到4.2～21.3％(正常少于1％)。一氧化碳对血红蛋白有较强的亲合力，使氧合血红蛋白解离曲线左移，组织可利用的氧减少，造成缺氧状态，促使红细胞容量增加（有些是血浆容量减少或既有红细胞容量增加又有血浆容量减少）。停止吸烟后，红细胞增多可渐恢复正常。
　　
　　肿瘤、囊肿和血管异常引起的红细胞增多 　最常见的是肾上腺样瘤、肝癌、小脑成血管细胞瘤；其次为肾囊肿、肾盂积水、子宫肌瘤、嗜铬细胞瘤；肾动脉狭窄、肾移植后排斥以及肾胚胎瘤等。当肿瘤或囊肿手术切除后，红细胞增多即消失，肿瘤复发后红细胞增多又出现。此类型患者其血和尿中红细胞生成素的测定多数增高，有人认为是由于肿瘤、囊肿或积水压迫肾组织，引起局部缺氧使肾脏分泌红细胞生成素增加；有人认为肿瘤或囊肿可自发分泌红细胞生成素而无输氧功能的异常。
　　
　　真性红细胞增多症 　简称真红，是一种原因不明的克隆性骨髓增生性疾病。即异常增生的红细胞是由一个细胞衍生而来。其临床特点多数是隐匿发病、病程较长、皮肤粘膜具有特殊的紫红色并有血管舒缩及神经症状表现；查体多数有肝、脾肿大，尤以脾大多见，半数可有高血压；血液学表现为红细胞容量呈绝对性增加，全血容量及血粘稠度亦增加，通常伴有白细胞及血小板计数增高，骨髓常呈全血细胞增生；病程晚期常有骨髓纤维化伴髓外造血。1892年法国医师瓦凯首先提出本病并区别于相对性红细胞增多。在其后的30年中学者们逐渐注意到：放血可减轻真红的症状；真红与慢性缺氧引起的继发性红细胞增多症不同，应加以区别；真红是血液生成的增生性疾患；且观察到真红转化为骨髓纤维化以及和白血病的关系。1951年有学者介绍了骨髓增生性综合征这一名称，强调了真红、骨髓纤维化伴髓外造血、原发性血小板增多症及白血病之间的转变关系。1967年国际上建立了真性红细胞增多症研究组（简称PVSG）对真红进行了前瞻性研究。据报道真红多见于白种人，尤其多见于犹太人，而黑种人少见。
　　
　　病因和发病机理 　目前尚不清楚。有人根据骨髓中毛细血管增厚、小血管内膜下及外膜有纤维组织存在，认为是骨髓缺氧引起红细胞代偿性增生，然而直接测骨髓氧饱和度是正常的，且血清或尿中的红细胞生成素并未增加甚至有些反而减少，否定了上述缺氧的假设。有人鉴于骨髓呈全血细胞增生而设想可能是一种克隆性疾病，起源于多能干细胞。
　　
　　1976年亚当森发现二位患真红的黑人妇女同时合并6-磷酸葡萄糖脱氢酶的缺乏(为 X伴性的杂合子)其皮肤成纤维细胞和淋巴细胞具有A及B型G-6-PD同功酶，而红细胞、粒细胞和血小板仅含有一种同功酶（ A型）。这种G-6-PD同功酶的分析结果说明真红为多能干细胞受累。
　　
　　有关红细胞系统明显增生的机理曾有下述几种可能，但均未能充分证实。①干细胞呈不能控制的肿瘤性增生。已观察到真红患者的骨髓细胞在体外培养甚至不加红细胞生成素可生长出红细胞系克隆（以正常骨髓细胞作对照必须加入红细胞生成素），这或可解释不能控制的肿瘤性增生。然而又有人发现真红病人经放血后可导致血浆红细胞生成素水平升高，同时尿中红细胞生成素的排泄增多，当恢复为红细胞增多时，血浆红细胞生成素水平及尿中的排泄均又下降，证明真红的正常调节过程并未受损。此外，在真红骨髓细胞培养中添加抗红细胞生成素抗体则明显抑制红细胞系克隆的形成(但未被消除)，再次提出受内分泌的调节。②存在着一种不正常的骨髓刺激因子作用于正常干细胞。近年来有些学者报告真红患者血清中，可能有一种因子可刺激红细胞生成。E.D.赞扎尼已证明此因子能促进小鼠的多能的和定向的红系干细胞生长和增殖。然而此因子的作用尤其对血小板和粒－单细胞的生成影响尚有待阐明。③干细胞对红细胞生成素敏感性增加，真红病人的骨髓细胞体外培养比正常人产生更多的红细胞系克隆。添加红细胞生成素可增加克隆的数目,而增加抗红细胞生成素可减少克隆数,由此提示干细胞对红细胞生成素敏感性增加。然而真红病人和正常人对红细胞生成素剂量反应曲线的形状是相同的，因此提示真红患者对红细胞生成素的细胞敏感性并无明显的改变。
　　
　　病理 　主要的病理改变在骨髓，骨髓内脂肪髓减少，红髓增加，骨髓造血细胞呈明显增生。根据国际PVSG对真红进行前瞻性研究的报道，对真红病人不同时期的骨髓活体组织采取病理检查，在未治疗前大多数病例其骨髓造血细胞呈明显增生,细胞面积自37～100％不等，平均细胞面积为82％(正常＜60％)，巨核细胞每平方毫米为12～145个,平均62个（正常平均13个）。未治疗前骨髓网状纤维多数(64％)是正常的。25％示轻度增加，而11％呈中度到显著的增多。在各种不同的药物或单纯放血治疗后，病情进入稳定期，骨髓网状纤维呈缓慢增多，当进入骨髓衰竭期网状纤维呈进行性增加，由于骨髓纤维化而发生髓外造血。
　　
　　临床表现 　本病男女比例约1.2～2:1，多发年龄为30～60岁。真红的临床表现差异较大，与骨髓增生状态有关。早期常无明显病状，很难具体判断从何时开始生病，一些人是在健康查体时或手术前做血液学检查才发现本病。常见的症状顺序为头痛、乏力、瘙痒、头晕、出汗、视力障碍、体重减轻、感觉异常、呼吸困难、关节症状、上腹痛等。此外可有不同部位的出血，一般出血量不大，但有时也可严重出血，尤其手术后常渗血不止。可有心绞痛及各部位的血管栓塞。此外溃疡病和痛风性关节炎的发病率较正常人为高。瘫痪也可能是本病的首发症状，此外可见肌阵挛、舞蹈症、癫痫样发作以及不同类型的精神失常等表现。体征最明显的是皮肤及粘膜呈紫红色、暗红色或玫瑰红色，尤以两颊、唇、鼻尖、眼结合膜及手掌为明显。皮下可有小出血点及紫斑，心脏可扩大，可有高血压。约75～90％的病人有脾肿大，40～80％的人有肝肿大。肝脾肿大的程度随病情进展而增大，并随病情好转而缩小。PVSG提出真红在临床上所具有的多种表现和并发症，与骨髓造血细胞及原纤维细胞的过度增生有关，将真红分为三期：①红细胞增生期，骨髓造血细胞增生，红系为成熟细胞过度增生，表现为红细胞和血容量增高引起的症状，伴有白细胞及血小板增多，常出现栓塞或出血并发症。②稳定期，此期上述症状减轻,全血细胞维持在正常范围,这种变化并非病变的骨髓造血功能转为正常，而是骨髓被异常增生的网状纤维替代，而剩余的骨髓造血功能较前减低的结果。③骨髓衰竭期，此期骨髓纤维组织增生加剧，造血组织更为减少而产生髓外造血。
　　
　　实验室检查 　包括血象、骨髓象、血容量等。①血象,血红蛋白一般达180～240g/L,红细胞计数为6～10×10¹²/L。约有半数病例白细胞计数＞12.0×10⁹/L,和(或)血小板计数＞400×10⁹/L。②骨髓象,骨髓增生明显活跃或活跃，粒、红及巨核细胞系均增生，尤以红系为显著。在疾病晚期由于骨髓纤维化，可出现干抽现象。③血容量，全血容量增加，尤以红细胞容量明显增加。④其他检查，中性粒细胞碱性磷酸酶多数高于正常；血清维生素B₁₂增加;血沉明显缓慢；多数病人有缺铁,血尿酸常增高；此外动脉血氧饱和度正常，血及尿中红细胞生成素测定正常或偏低。
　　
　　诊断 　国际PVSG在1968年提出诊断标准是：
　　
　　A项：为主要标准
　　
　　
　　A₁红细胞容量增加：⁵¹Cr标记法：男≥36ml/kg，女≥32ml/kg。
　　
　　
　　A₂动脉血氧饱和度≥92％
　　
　　
　　A₃脾肿大
　　
　　B项：为次要标准
　　
　　
　　B₁血小板＞400×10⁹/L
　　
　　
　　B₂白细胞＞12.0×10⁴/L（无发热或感染）
　　
　　
　　B₃白细胞碱性磷酸酶积分(NAP)＞100（无发热或感染）
　　
　　
　　B₄血清维生素B₁₂＞900pg/ml或未给合维生素B₁₂的结合力＞2200pg/ml。
　　
　　若 A₁+A₂+A₃ 或A₁+A₂+B项中任何二项则诊断即可成立。
　　
　　根据上述标准诊断的病例，PVSG又做了进一步检验（除上述指标外，尚包括碳氧血红蛋白测定、静脉肾盂造影、肾脏 B超声、肝脾扫描、腹部CT扫描、头部CT扫描、血红蛋白P₅₀O₂解离曲线测定、血浆和尿中红细胞生成素的测定及红系祖细胞培养等），上述的诊断标准假阳性率不到0.5％，且简便易行，目前已被广泛采用。
　　
　　治疗 　真红的自然病程约为18～36个月，采用合理治疗后存活 8～15年者并不少见。但迄今为止尚无一种方法适用于各期、各年龄组的治疗。治疗时要根据病期、病情、有无合并症等采用不同的治疗方案。如在红细胞增生期可采取静脉放血或抑制骨髓造血功能，使血容量控制在正常或接近正常水平；稳定期不需特殊治疗；在骨髓衰竭期，治疗以维持外周血细胞为主，可应用雄性激素，必要时输血。国际PVSG对真红的治疗先后拟定了15个方案,如第1个方案是以单纯放血及应用骨髓抑制剂（³²P或瘤可宁）治疗;第8个方案是应用羟基脲并辅以放血。在中国除采用³²P治疗外，常用的化学药物为马利兰、环磷酰胺、瘤可宁等。1984年采用三尖杉酯碱治疗真红，取得较好的效果。此外尚有以中药治疗真红者。
　　
　　预后 　据国际PVSG的报告真红常见的合并症及死亡原因有:①栓塞,占死亡原因的31％，其中以脑血管栓塞最常见,占1/3，其次为心肌梗死、周围血管栓塞、肺梗塞等。高龄和有栓塞病史者是发生栓塞的危险因素。单用放血治疗者，放血次数越多，栓塞发生率越高，血小板数和红细胞压积与栓塞危险无关，加用阿斯匹林和潘生丁配合放血治疗并不能降低栓塞发生率，反使胃肠道出血率增高。②急性白血病，占死亡原因的19％。急性白血病实属真红自然病史的一个特殊阶段，抑或由于治疗而引起的并发症，至今未能定论。继发的急性白血病一般为非淋巴细胞型，对化疗反应差，生存期短。③其他恶性肿瘤(15％)，以胃肠道肿瘤和皮肤瘤最多见。④出血，占死亡的5％。⑤骨髓衰竭，占5％。
　　
　　选择性手术最好不作，以免出血或血栓形成，紧急手术应静脉放血至红细胞压积正常时再作手术。此外常见的合并症尚有高血压、肝硬变、肾结石、胃十二指肠溃疡、痛风性关节炎、尿酸性肾病等。
　　
　　真红发病缓慢，若无并发症病程可达10～20年。
　　

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