dna甲基化（dna methylation）

在甲基转移酶的催化下，dna的cg两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成5甲基胞嘧啶，这常见于基因的5＇-cg-3＇序列。大多数脊椎动物基因组dna都有少量的甲基化胞嘧啶，主要集中在基因5＇端的非编码区，并成簇存在。甲基化位点可随dna的复制而遗传，因为dna复制后，甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。dna的甲基化可引起基因的失活。

结构基因含有很多cpg 结构, 2cpg 和2gpc 中两个胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化, 且两个甲基集团在dna 双链大沟中呈特定三维结构。基因组中60%～ 90% 的cpg 都被甲基化, 未甲基化的cpg 成簇地组成cpg 岛, 位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。有实验证明超甲基化阻遏转录的进行。dna 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化, 使dna 失去核酶ö限制性内切酶的切割位点, 以及dna 酶的敏感位点, 使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。5 位c 甲基化的胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶, 由此可能导致基因置换突变, 发生碱基错配: t2g, 如果在细胞分裂过程中不被纠正,就会诱发遗传病或癌症, 而且, 生物体甲基化的方式是稳定的, 可遗传的。

dna 甲基转移酶有两种: 1) dnm t1, 持续性dna 甲基转移酶—— 作用于仅有一条链甲基化的dna 双链, 使其完全甲基化, 可参与dna 复制双链中的新合成链的甲基化,dnm t1 可能直接与hdac (组蛋白去乙酰基转移酶) 联合作用阻断转录; 2)dnm t3a、dnm t3b从头甲基转移酶, 它们可甲基化cpg, 使其半甲基化, 继而全甲基化。从头甲基转移酶可能参与细胞生长分化调控, 其中dnm t3b在肿瘤基因甲基化中起重要作用。

dna 去甲基化有两种方式: 1) 被动途径: 由于核因子n f 粘附甲基化的dna , 使粘附点附近的dna不能被完全甲基化, 从而阻断dnm t1 的作用; 2) 主动途径: 是由去甲基酶的作用, 将甲基集团移去的过程。在dna 甲基化阻遏基因表达的过程中, 甲基化cpg 粘附蛋白起着重要作用。虽然甲基化dna 可直接作用于甲基化敏感转录因子e2f、creb、a p2、cm ycöm yn、n f2kb、cmyb、ets, 使它们失去结合dna 的功能从而阻断转录, 但是, 甲基化cpg 粘附分子可作用于甲基化非敏感转录因子(sp1、ctf、yy1) , 使它们失活, 从而阻断转录。人们已发现5 种带有恒定的甲基化dna 结合域(mbd ) 的甲基化cpg 粘附蛋白。其中m ecp2、mbd1、mbd2、mbd3 参与甲基化有关的转录阻遏;mbd1 有糖基转移酶活性, 可将t 从错配碱基对tög 中移去,mbd4 基因的突变还与线粒体不稳定的肿瘤发生有关。在mbd2 缺陷的小鼠细胞中, 不含m ecp1 复合物, 不能有效阻止甲基化基因的表达。这表明甲基化cpg 粘附蛋白在dna 甲基化方式的选择, 以及dna 甲基化与组蛋白去乙酰化、染色质重组相互联系中的有重要作用。