抗日战争时期，八路军第120师主力旅之一。

1937年8月，中国工农红军第二方面军第6军团和红军第32军、红军总部特务团一部，在陕西省富平县庄里镇改编为国民革命军第八路军第120师第359旅。陈伯钧任旅长、王震任副旅长，下辖由红6军团编成的第717团、由红军第32军等部编成的第718团，共5000余人。

9月3日，第359旅分为两部分行动。陈伯钧率第718团和旅直属营一部留守陕甘宁边区，后归八路军留守兵团建制。王震率第717团和旅直属营一部共2100余人，以第359旅的番号东渡黄河，开赴山西抗日前线。随后，王震部在五台、平山（属河北省）一带发动群众，扩充部队，开辟抗日根据地，并配合国民党军进行忻口、太原作战。10月，王震任旅长兼政治委员、刘子奇任参谋长、袁任远任政治部主任。1938年1月，第359旅进行整编，辖第717团和由河北省平山独立团、山西省侯马独立团、忻州义勇军各一部编成的第718团，以及由崞县（今原平）独立团、侯马独立团、忻州义勇军各一部编成的第719团，共1.2万余人。3～4月，会同第358旅等部反击日伪军对晋西北抗日根据地发动的首次围攻，收复7座县城。5月，开赴恒山地区，在晋察冀军区指挥下，开展桑干河两岸的游击战争，开辟抗日根据地。9～11月，在配合晋察冀边区粉碎日军多路围攻中，取得邵家庄伏击战的胜利。1939年5月，取得上下细腰涧战斗的胜利。10月，国民党顽固派不断增兵包围陕甘宁边区，并制造军事磨擦，第359旅由晋察冀边区调至陕甘宁边区，接替宋家川至葭县（今佳县）的黄河河防任务，旅部兼绥德警备司令部。

从1940年底开始，第359旅进驻南泥湾，开展大生产运动，实行生产自给，减轻人民负担。1941～1943年，每年上交给边区政府1万石公粮。在大生产运动中，坚持以农为主，全面发展，先后开办纺织、皮革、造纸工厂13个，成立盐业、土产、运输等公司，开办饭店、商店、军人合作社和各种加工小作坊等，形成军民兼顾、公私兼顾、多层次的生产经营形式。在1942年2月中共西北局高级干部会议上，第359旅被誉为边区大生产运动的一面旗帜，毛泽东主席题词赞誉第359旅是“发展经济的前锋”。在大生产运动中，第359旅还开展了大规模的练兵运动，并在1943年春播和中耕后开展了整风运动，保障和推动了练兵、生产各方面任务的完成。1943～1944年张邦英、王首道先后任旅政治委员。

1944年10月，为建立以五岭山脉为依托的抗日根据地，使华南成为战略一翼，中共中央决定以第359旅为基础组成第18集团军独立第1游击支队（通称南下支队），王震任司令员、王首道任政治委员，辖第1、第2、第3、第4、第5大队共4000余人，另有中共中央调往新四军第5师工作的干部组成的第6、第7大队900余人。11月9日，南下支队从延安出发，向湘粤边挺进。1945年1月，在湖北省大悟山与新四军第5师会师。随后，第1游击支队继续南进。3月，改称湖南人民抗日救国军。7月上旬，除留一部兵力在湘北、鄂南坚持抗日斗争外，主力3000余人沿湘赣边境南下。8月下旬，到达广东省南雄地区。后因日本投降和遭国民党顽固派军队的重兵围攻，随即北返。10月回到中原地区，在湖北省黄陂县孙家畈进行整编，恢复第359旅番号，编入中原军区。1946年6月27日，从湖北省礼山县宣化店地区向西突破国民党军的包围，于8月29日回到陕甘宁边区，仍归第120师建制。

第359旅留守陕甘宁边区的部队，组成第18集团军独立第2游击支队，由刘转连任司令员、张启龙任政治委员，辖第1、第2、第3大队和第5、第9干部队，于1945年6月南下。当第2游击支队到达河南省新安地区时，因日本投降，遂奉命转道开赴东北，后编入东北人民自治军。